BioStock-artikel: Aptahems vetenskapliga rådgivare om sepsiskandidaten Apta-1

BioStock publicerade den 24 mars 2021 en artikel om Aptahem, som återges nedan i sin helhet.

Aptahem utvecklar läkemedelskandidaten Apta-1 som en akutbehandling mot sepsis, ett livshotande tillstånd som är relativt okänt bland allmänheten. BioStock fick möjlighet att tala om detta och vilken plats Apta-1 kan komma att spela i framtidens sepsisvård med bolagets vetenskapliga rådgivare, Anders Bylock och Mats Eriksson.

Docent och leg. läkare Anders Bylock är expert på kardiovaskulära utvecklingsfrågor inom såväl preklinik, kliniska studier samt registreringsansökningar. Bylock har varit Director of Clinical Research vid MSD Sweden och innehaft flera seniora positioner på AstraZeneca. Bylock har även varit Senior Global Director på avdelningen Global Clinical Development & Medical Affairs vid Boehringer Ingelheim GmbH & Co KG i Tyskland.

Docent och leg. läkare Mats Eriksson har mångårig erfarenhet vid Anestesi- & Intensivvårdskliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Eriksson har författat fler än 60 peer-reviewed vetenskapliga originalartiklar, publicerade i internationella välrenommerade tidskrifter, samt fler än 70 andra vetenskapliga arbeten, såsom bokkapitel, översiktsartiklar och föredragsabstract. Forskningen har till stor del fokuserat på koagulationspåverkan vid sepsis. Eriksson har även arbetat på flera läkemedelsbolag, exempelvis som Medical Director på Orexo.

Till att börja med Mats och Anders, kan ni förklara hur sjukdomsförloppet ser ut vid sepsis?

Anders Bylock: Det finns två synsätt, där det ena innebär att det skall finnas bakterier i blodbanan och det andra att sepsis kan uppstå av även andra skäl än bakterier, men dessa skillnader spelar egentligen relativt liten roll. Det som händer är ofta att kroppens immunförsvar överreagerar på en infektion eller något annat stimulus vilket gör att organ tar skada. Ofta uppstår även ett kraftigt blodtrycksfall som i sig är skadligt. Tillståndet kan förvärras ytterligare genom blodproppsbildning som kan störa blodcirkulationen och syresättningen av organ. Detta är den kliniska bilden och detta förlopp kan gå väldigt fort.

Mats Eriksson: Inom medicinen har ordet ”chock” en väldigt distinkt betydelse, nämligen ett kraftigt blodtrycksfall med försämrad blodcirkulation och nedsatt genomblödning av olika organ. Det skiljer sig alltså en hel del från hur vi använder ordet chock i vardagligt tal. En patient med sepsis eller septisk chock har väldigt lågt blodtryck och en uttryckt känsla av sjukdom. Vanligen blir huden varm på grund av en perifer kärlvidgning. Detta skiljer sig från exempelvis en blödningschock då de perifera kärlen drar ihop sig för att öka den centrala blodvolymen vilket leder till kall och blek hud.

– Patienter med sepsis eller septisk chock har en relativt låg cirkulerande blodvolym på grund av en generaliserad vaskulär dilatation som huvudsakligen uttrycks i de perifera kärlen. Samtidigt har sepsis en allvarlig negativ påverkan på hjärtfunktionen, vilket bidrar till lågt blodtryck och, i värsta fall, organsvikt. Detta är en följd av den relativt låga blodvolymen i kombination med en nedsatt kraft med vilken hjärtmuskeln drar ihop sig. Behandling med antibiotika bör inledas så snart som möjligt. Intravenösa vätskor administreras för att återställa den relativa hypovolemin tillbaka till det normala. Behandling med vasopressorer ges intravenöst för att öka blodtrycket genom att öka styrkan i hjärtslagen och även för att dra ihop de perifera blodkärlen.

– Det är naturligtvis viktigt att veta vilken typ av sepsis som patienten har drabbats av; det finns flera typer av sepsis och det ena förloppet är inte det andra likt. Om man tar det allra enklaste scenariot så kan olika typer av bakterier orsaka olika kliniska situationer. Det är dessutom inte enbart bakterier som kan orsaka sepsis; framförallt hos svårt sjuka intensivvårdspatienter som behandlas under lång tid kan sjukdomsbilden kompliceras av sepsis orsakad av svampinfektion. Dessutom har vi nu sedan ett år tillbaka, på grund av Covid-19, sett en ökad förekomst av sepsispatienter med vad som ofta kallas viremi, förekomsten av virus i blodomloppet som motsvarar den septiska chocken med alla dess komplikationer och konsekvenser.

– Den inflammatoriska reaktion som sepsis orsakar leder till en aktivering av immunsystemet, som kan utvecklas till ett överdrivet immunsvar, ofta betecknat ”Systemic Inflamatoric Response Syndrome” (SIRS). Denna reaktion inverkar på kroppens immunologiska svar och kan orsaka ytterligare negativ påverkan på olika organ och dess funktioner. Aptahems Apta-1 verkar på ett mycket intressant sätt, eftersom substansen kan tänkas dämpa vissa inflammatoriska mekanismer. Apta-1 har även en antikoagulerande effekt vilket är betydelsefullt då koagulationen ibland kan spåra ur. Meningokock-sepsis är tack och lov relativt sällsynt, men ändå ett välkänt infektiöst tillstånd som leder till en kraftig inflammatorisk reaktion och uttalad bildning av blodproppar som i slutändan riskerar att ge skador i praktiskt taget alla organ och ofta även i extremiteter, något som kan leda till amputationer.

Har pandemin påverkat synen på sepsis?
Anders: Jag tycker att man ska betona att det senaste året har gett oss en vidare syn på sepsis och vad det kan göra i och med Covid-19 som ju är ett virus, ett främmande agens som leder till att ett eller flera organ förstörs. Det är bland annat därför det är viktigt att betona att det alltså inte bara handlar om bakterier. Men — och detta är viktigt att framhålla — sepsis är ju egentligen inte en sjukdom utan snarare ett svar på en reaktion som i värsta fall kan leda till att ett eller några organ slutar fungera.

Mats: Ja precis, det kan ju även vara svårt att säga vad som är orsakat av det låga blodtrycket och vad som är orsakat av det inflammatoriska svaret eller av blodproppar. Det jag då tänker på framförallt gällande covid-19 är lungfunktionen, men även njurfunktionen och vi vet att med sjunkande blodtryck så löper njurarna stor risk att skadas. Kommer vi in i en situation där njurfunktionen har försämrats till den grad att dialys behövs, då är naturligtvis situationen kritisk. Det inflammatoriska svaret är en djungel av reaktioner och händelser. Således är interaktionen mellan olika patogenetiska faktorer avgörande; ju fler organ i vilka svikt uppstår, desto mer påverkar dessa varandra genom förstärkning och återkopplingssystem, vilket resulterar i svårare sjukdom.

Det talas jämförelsevis mindre om sepsis jämfört med stora folksjukdomar som cancer. Vad tror ni detta beror på?
Mats: Trots den komplicerade sjukdomsbilden i sepsis, eller kanske just därför, har sepsis fått för liten påverkan på det generella hälsomedvetandet. Globalt uppskattas sepsis orsaka 19 miljoner sjukdomsfall och fem miljoner dödsfall årligen. I Sverige räknar man med att sepsis orsakar fler dödsfall än bröst-, tarm- och prostatacancer tillsammans. Trots detta diskuteras cancer mer än sepsis, som ofta kallas för the silent killer. Många dör i sepsis i det postoperativa förloppet, det vill säga att man har fått en infektion som inte kan hävas efter en operation. De patienter som genomgår ett kirurgiskt ingrepp som kompliceras av en infektion och som dessutom får ett kraftigt inflammatoriskt svar har givetvis en sämre prognos än de som inte har ådragit sig en infektion postoperativt. I synnerhet då många av de inflammatoriska svaren triggar varandra — när reaktionen väl har börjat i en del av immunsystemet så potentieras nästa del vilket skapar en inflammatorisk storm som är svår att avbryta. Om vi tar Covid-19 som exempel, så är ett av de största problemen med denna infektion att det leder till ett så exceptionellt inflammatoriskt svar och med så omfattande bildning av blodproppar, och det är faktiskt den stora faran med tillståndet. Trots detta ser vi alltså att sepsis får en otillräcklig grad av uppmärksamhet när hälsa och sjukdomar diskuteras.

Anders: Vid postoperativ död anges operationskoden och vad som gått fel, t.ex. en lunginflammation som dödsorsak eller en spridning av bakterier orsakat av en varansamling, men i själva verket är det ju sepsis som leder till död eller organskada: man har fått något främmande i blodet som gör att immunförsvaret spårar ur och blodtrycket rasar varpå något organ, oftast njurarna slutar fungera. Ett annat exempel är när en cancerpatient avlider och cancersjukdomen anges som dödsorsak. Man anger då en bakomliggande del i förloppet som dödsorsak istället för sepsis.

Mats: Även unga, tidigare friska personer kan drabbas av en svår sepsisinfektion och dö på några få dygn i en snabbt framskridande infektion som inte går att häva. Vilken betydelse genetik och olika typer av infektioner har är inte helt klarlagt, men det är viktigt att poängtera att sepsis inte är ett förlopp som enbart sker postoperativt på sjukhus eller drabbar äldre, mer lättinfekterade människor.

Vilka är dagens behandlingsalternativ?
Mats: Sepsispatienten har fått bakterier i blodbanan och då gäller det att så snart som möjligt ta reda på vilket eller vilka typer av antibiotika som ska sättas in för bäst effektivitet; detta i kombination med vätskebehandling och hjärtstärkande läkemedel. Faktum är att respirator kan bli aktuellt rätt tidigt i förloppet. Problemet med antibiotika är förstås även att vi ser en ökad antibiotikaresistens och detta fruktar jag riskerar att bli en av framtidens nya pandemier. I detta sammanhang kan man anta att läkemedel som förkortar tiden från insjuknande i infektion till tillfrisknande och därmed förkortar tiden för antibiotikaterapi, också minskar risken för utveckling av infektiösa agens som är mindre känsliga, eller till och med, resistenta mot dagens antibiotika.

Anders: Det jag kan säga från våra prekliniska försök av sepsis med Apta-1, är att vi har sett en möjlighet att förlänga överlevnadstiden, och det kan ju vara extremt viktigt. Jag vill dock i sammanhanget framhålla att detta först måste testas i kliniska studier. Behandling mot sepsis delas upp i akut behandling för att hålla patienten vid liv, samt basbehandling där man väljer rätt antibiotikum eller antiviralt läkemedel för just det som har orsakat sepsis hos patienten. Det vi har kunnat se i våra försök med Apta-1 är att man kan tjäna rätt mycket tid och den tiden kan ju användas till att avgöra vilken antibiotika som är mest lämplig, vilket vore en jättevinst då människor faktiskt kan avlida på några timmar i septisk chock. Kan man fördröja detta med flera timmar eller kanske till och med dygn, vilket våra försök antyder, så skulle det kunna göra att man hittar vilket virus eller vilken bakterie som är aktuell och välja rätt behandling för just den patienten. Detta ser jag som väldigt stimulerande och intressant.

Anders: Den andra biten som vi inte har pratat så mycket om ännu är koagulationen, dvs där blodet levrar sig i de små kärlen, vilket är en katastrof vare sig det sker i hjärta, lunga eller hjärna. Exempelvis vid Covid har vi ju sett att det kan initieras en väldigt påtaglig koagulation. Den blodförtunnande effekten vi har sett av Apta-1 är därför i sammanhanget intressant att nämna.

Ser ni någon potential inom fler indikationer?
Anders: Apta-1 verkar mer eller mindre direkt, i varje fall hittills, därför fokuserar vi på det viktiga första dygnet då patienten är mest utsatt. Men eftersom sepsis inte är en sjukdom utan ett slutresultat eller syndrom av någon annan sjukdom, så kan Apta-1 vara till nytta i många olika sjukdomstillstånd och då i det farligaste skedet. Man skulle även teoretiskt kunna tänka sig att kandidaten kan göra nytta vid organavstötning vid transplantation.

Vilka är fördelarna med ett multifunktionellt läkemedel som Apta-1?
Anders: Utöver att våra prekliniska studier har visat att Apta-1 stödjer och modulera kroppens egen immunrespons samt ger en påtagligt förbättrad överlevnad i vedertagna modeller för sepsis och sepsisliknande sjukdomstillstånd, så har vi sett att kandidaten motverkar koagulation, hämmar hyperinflammation och reparerar vävnad. Detta tyder på att Apta-1 har potential att kunna motverka de skadeverkningar som uppstår av den inflammatoriska stormen. Ett av skälen att en multifunktionell behandling är attraktiv är den varierande sjukdomsbilden. En patient kanske har problem med koagulation som sker i många små kärl i kroppen medan en annan patient har en ”overshoot” i det inflammatoriska systemet som gör att blodtrycket rasar. Kan man på detta sätt få många effekter i samma läkemedel, då kan man snabbt täcka in ett bredare spektrum än med de andra medlen.

Visar läkemedelsindustrin intresse för Apta-1 och sepsis?
Anders: Ja, men många bolag är lite brända av tidigare dyra och misslyckade försök i branschen. Med det sagt så tecknade vi ju nyligen ett mycket intressant icke-bindande samarbetsavtal med ett europeiskt läkemedelsbolag, vilket inte skulle ha kommit till stånd utan de intressanta resultat vi har. Detta är oerhört stimulerande nu när detta arbete burit frukt i form av ett reellt intresse. Jag vill poängtera att det vi har så här långt är något annat än bara positiva indikationer i laboratorierör, det är snarare mycket lovande resultat i etablerade sepsis-modeller.

Mats: Jag instämmer till fullo här. I sammanhanget kan jag nämna att jag under 2019 höll ett föredrag på en av världens största intensivvårdskongresser (14th World Congress of Intensive Care; Melbourne, Australien) där de resultat jag kunde presentera om effekterna av Apta-1 mottogs mycket positivt, något som inte har uppmärksammats lika bra här hemma. De professionella sjukvårdsanställda vid kongressen imponerades av de påtagligt positiva resultaten, avseende överlevnad i prekliniska modeller (dvs. Apta-1s effekt), i kombination med de antitrombotiska och antikoagulerande egenskaperna som Apta-1 uppvisar. Läkemedelsindustrin är lite bränd, men givet att sepsis är ett multifaktoriellt tillstånd så är det mycket svårt att hitta en kausal behandling. Vad gäller Apta-1 ska man inte vara pessimistisk utan snarare tvärtom: hade man redan hittat den gyllene behandlingen för det stora medicinska behovet som sepsis förorsakar, då hade det inte funnits något egentligt utrymme för Apta-1.

Läs artikeln på BioStocks webbsida

Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.